➥【高血壓會延遲病毒清除並加劇COVID-19患者的呼吸道過度發炎反應】:COVID-19患者中,高血壓(HT)和心血管疾病(CVD)是進展成重症的主要危險因素。
但是,主要的抗高血壓療法—血管緊張素轉換酶抑製劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEIs)和血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers,ARBs)對於致病或是治療的效果目前仍不清楚。
本研究是由德國柏林研究機構的心臟科臨床醫師、分子流病學家、病毒學及感染症等專家學者共同發表,將臨床數據(n = 144)和呼吸道樣本的單一細胞定序資料(n = 48)結合細胞實驗,觀察到高血壓患者免疫細胞具有明顯的發炎反應傾向,並且與COVID-19的疾病進展有關。
■ 其重要發現包括:
1.在高血壓及其他心血管疾病患者中,未經ACEI或ARB治療的高血壓患者進展成COVID-19重症的比例最高;ACEI及ARB治療與降低高血壓相關的COVID-19重症風險有關;與ARB治療相比,ACEI治療對降低重症病例的幅度更大;接受ACEI治療的高血壓及心血管疾病患者進展成COVID-19重症的比例與無高血壓/心血管患者幾乎相同。
2.接受ACEI治療的高血壓及其他心血管疾病患者中的病毒清除率與沒有心血管疾病的COVID-19患者的清除率相似,而接受ARB治療的患者的病毒清除率可能會延遲。在患者住院期間持續監測病毒量(qPCR)隨時間的變化發現:
(1)HT患者的病毒清除率比無HT或CVD患者低
(2)與無HT / CVD的患者相比,ACEI治療的患者在第一次病毒呈陽性後長達16天病毒清除率無明顯差異
(3)與無HT / CVD的患者相比,ARB治療與病毒清除率隨時間的推移明顯降低,也比接受ACEI患者的病毒清除率低
3.ARB治療的COVID-19患者的細胞內抗病毒反應(cell-intrinsic antiviral response)降低,可能會造成前述觀察到的病患清除病毒能力延遲
4.抗高血壓治療不會改變SARS-CoV-2病毒進入細胞的受體ACE2的表現量,因此,接受ACEI或ARB治療的患者不會更容易感染SARS-CoV-2
5.高血壓患者的巨噬細胞(non-resident macrophages,nrMa)和嗜中性白血球,特別是在ARB治療下,表現更高的促發炎細胞素CCL3和CCL4以及趨化因子受體CCR1。因此,與ACEI治療相比,ARB治療在緩解高血壓相關的過度炎症方面沒有那麼有效
這項研究指出,高血壓患者的免疫活化在COVID-19疾病中大大增強,並且為這些患者與炎症相關的疾病不良反應提供解釋。作者們的發現符合一般臨床指引的建議,不建議終止ACEI或ARB治療,而且顯示ACEI可能是COVID-19流行期間更有益的抗高血壓治療。
儘管這項研究是對COVID-19患者的呼吸系統進行的最大的單細胞研究之一,但作者也指出,單細胞RNA定序(scRNA-seq)研究結論通常僅限於部份的患者。
因此,在目前有限的規模下還無法確定臨床療效。未來仍需要...完整轉譯文章,詳連結:http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j2506/ ( 財團法人國家衛生研究院 齊嘉鈺醫師摘要整理)
📋 Nature Biotechnology - 2020-12-24
Hypertension delays viral clearance and exacerbates airway hyperinflammation in patients with COVID-19
■ Author:Saskia Trump, Soeren Lukassen, Markus S. Anker, et al.
■ Link:https://www.nature.com/articles/s41587-020-00796-1
〈 國家衛生研究院-論壇 〉
➥ COVID-19學術資源-轉譯文章 - 2021/02/08
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➥COVID-19疫情爆發至今,從累積的病例分析發現,高血壓、糖尿病及心血管疾病是感染COVID-19患者中最常見的共病(comorbidities),而且這些病患感染後的死亡率比一般人高。
血管收縮素II(angiotensin II,Ang II)是一種很強的升壓賀爾蒙,Ang II上升會導致高血壓、心衰竭、肺及腎功能受損。經由血管收縮素轉化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)的作用,Ang II會被代謝成具有保護血管效用的另一種胜肽血管收縮素1-7 (Ang 1-7),負向調控腎素-血管收縮素系統(renin-angiotensin system,RAS)及腎素-血管收縮素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)。
目前已知SARS-CoV-2病毒棘蛋白(Spike protein)會與細胞表面的ACE2結合進入細胞,並且進一步抑制ACE2的表現、活化RAS而造成肺部傷害。同時,病人血中大量上升的Ang II與體內的病毒量及肺部損傷有關。
因此,學者認為由於對新冠病毒的內吞作用(endocytosis)導致細胞表面的ACE2減少,進而會增強COVID-19重症病患Ang II的病理作用,引起高血壓、心肌病變及腎病變。
使用血管收縮素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)和血管收縮素受體阻滯劑(angiotensin-receptor blockers,ARBs)等藥物治療高血壓,會造成ACE2上升。
目前尚不清楚COVID-19感染是否確實影響ARB / ACE作用機制。歐洲心臟病學會建議,除非出現不利的臨床適應症,否則建議不要改變COVID-19患者正在使用的RAS阻斷劑。
ACE2在心臟組織中表現量很高,所以病毒很可能會直接感染心肌。不過值得注意的是,儘管有明顯的發炎反應,但兩個獨立的解剖檢查卻都沒有發現病毒感染心臟組織或在組織中複製的跡象。所以在這些嚴重的患者中,病毒感染和複製不太可能是直接導致或加重心臟損傷的原因。
學者注意到,巨噬細胞和T細胞會因高血壓而浸潤入心臟組織,而器官的損害有部分是由這些滲入細胞的活化所引發的。本文作者的實驗室發現,缺乏CD8+ T細胞的小鼠可以有效地預防高血壓引起的心臟損傷。CD8+ T細胞可以不經由T細胞受體而感知高血壓。更重要的是,巨噬細胞浸潤至心肌必須有CD8+ T細胞參與,而隨後也需要透過CD8+ T細胞分泌的IFN-γ來活化。
CD8+ T細胞對高血壓有何反應?有研究指出,CD8+ T細胞上的鹽皮質激素受體(mineralocorticoid receptor)可直接感知血壓並分泌IFN-γ促進發炎反應。
此外,高血壓可透過高度活化的氧化脂質γ-醛酮(isoketals異縮酮)觸發樹突細胞(dendritic cells,簡稱DC)中蛋白質的氧化修飾,並進一步激活DC產生IL-6、IL-1β和IL-23;活化的DC又促進T細胞(特別是CD8 + T細胞)的增殖和分泌IFN-γ、IL-17A。
特別的是,歐洲加護病房中的COVID-19患者被發現繼發性噬血球性淋巴組織球
增生症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis)與大量的CD8 + T細胞和巨噬細胞活化相關,但自然殺手細胞(NK細胞)活性卻降低。綜上所述,CD8 + T細胞可能扮演關鍵的高血壓反應細胞,驅使巨噬細胞引發心臟損害。
嚴重的COVID-19患者也會出現IL-6,IL-1β和IFN-γ升高的現象。目前正在進行的一項臨床試驗即是研究阻斷IL-6或IL-1β是否能抑制CD8 + T細胞、巨噬細胞的浸潤和過度活化而減輕心臟損傷。
此外,作者也建議還應該密切監測ICU患者的糖皮質激素治療對CD8 + T細胞的活化具有潛在有益或有害的作用。最後,CCR5是CD8 + T細胞上主要的化學趨化受體,參與包括病毒感染等多種病原體的致病機制。以CCR5為標的的抗病毒藥物,諸如Selzentry(maraviroc)和Leronlimab(PRO 140)等已經成功用於治療愛滋病。
因此,作者認為非常值得研究這些藥物是否可以阻斷CD8 + T細胞的心臟浸潤從而減輕COVID-19患者的高血壓性心臟損傷。(「財團法人國家衛生研究院」齊嘉鈺醫師 摘要整理 ➥https://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j980/ )
📋 Is aberrant CD8+ T cell activation by hypertension associated with cardiac injury in severe cases of COVID-19? (2020/05/12)+中文摘要轉譯
■ Author:
Chao Zhang, Fu-Sheng Wang, Jean-Sébastien Silvestre, et al.
■ Link:
(Nature) https://www.nature.com/articles/s41423-020-0454-3
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#2019COVID19Academic
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➥當全球壟罩在COVID-19的疫情下,從累積的病例分析發現,原本有高血壓、糖尿病及心血管疾病的患者是最脆弱的族群。
這些病患比一般人更常服用血管收縮素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)和血管收縮素受體阻滯劑(angiotensin-receptor blockers,ARBs)等抑制腎素-血管收縮素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的藥物。
因為ACE2為新冠病毒感染的重要受體,所以有學者擔心使用這些與ACE2有關的降血壓藥會增加感染SARS-CoV-2及重症的風險。但是,這些藥物對病患原本的病情控制十分重要,如果貿然停用可能會帶來更大的問題。
其次,過去研究也發現,抑制RAAS具有保護肺部傷害的作用。目前還沒有明確的臨床證據證實ACEI/ARBs等藥物對SARS-CoV-2病患可能的益處或風險時,一般醫學會還是建議除了標準的臨床適應症外,不要停止使用這些藥物。
一篇來自美國俄亥俄州克利夫蘭醫學中心的Mehta醫師等人於5月5日發表在JAMA Cardiology的最新文獻,報告在今年三至四月間分析共18,472位接受COVID-19篩檢的病患,其中2285位(12.4%)有服用ACEI或是ARBs藥物。
結果發現,使用上述降血壓藥物與COVID-19陽性率之間沒有顯著關係(OR, 1.09; 95% CI, 0.87-1.37)。這些結果支持了當前各學會對繼續進行ACEI或ARBs治療的建議,因為沒有證據認為這些藥物會增加感染COVID-19的風險。
但是,值得注意的是,進一步對1,735名COVID-19陽性的病患進行的次級分析發現,服用ACEI / ARBs與需要接受住院治療(OR為1.93;95% CI為1.38-2.71)甚至轉入加護病房(OR,1.64;95% CI,1.07-2.51)之間存在顯著關聯,顯示那些使用ACEI / ARBs藥物的確診患者疾病嚴重程度更高。
儘管具有統計學意義,但本文作者認為應該謹慎解釋這些次要分析的結果。為了更了解此比較效果研究(comparative effectiveness research)中影響的關鍵因素,作者針對主要分析及次級分析的優勢和劣勢,分別從干擾因子(confounding)、可推論性(generalizability)、選擇偏差(selection bias)、治療分類錯誤(treatment misclassification)和精確度(precision)等角度深入探討。
舉例來說,在次級分析中,干擾因子是同時與ACEI / ARBs治療和結果(即住院和ICU入院)有關的變項。如前所述,有心血管疾病或其他危險因素或合併症的病患可能需要接受ACEIs / ARBs治療,而這些疾病的因素本身也可能直接影響是否需要住院、轉入ICU的結果。
此外,疾病本身還可能有一些間接的影響;因為當病患有心血管疾病和其他合併症時,會被認為比一般人群有更高的重症風險,因而會讓臨床醫生更傾向讓病患住院或將其轉入加護病房接受治療。
Mehta醫師等人的次要分析雖然針對年齡、心血管疾病和危險因素進行了調整,但是可能會有無法衡量的干擾因子,或是調整臨床醫生對某些病患需要住院治療的決定。
簡言之,本文作者認為,前述Mehta醫師文章提供了重要的臨床數據,以支持當前有關COVID-19大流行中ACEIs / ARB使用的治療建議。雖然受限於「觀察性資料」以及當前COVID-19大流行執行研究的困難,前述文章仍是一個良好的觀察性研究。
但是,研究結果可能適用於特定族群,亦即有接受COVID-19篩檢的對象。因此,未來隨著測試變得越來越普遍,並且透過針對與COVID-19篩檢有關的因素進行調整的研究,方能進一步確認Mehta醫師等人的分析結果。
另外,前述文章的作者對次要結果分析的解釋也有限制;其所觀察到使用藥物與住院或轉入加護病房的關聯可能是真實的,但也很可能是被干擾因子解釋的,不應將其推斷為因果關係。(「財團法人國家衛生研究院」齊嘉鈺醫師 摘要整理 ➥https://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j892/ )
📋 Understanding Observational Treatment Comparisons in the Setting of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) (2020/05/05)+中文摘要轉譯
■ Author:
Laine E. Thomas, Robert O. Bonow, Michael J. Pencina, et al.
■ Link:
(JAMA) https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2765694?resultClick=1
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