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📣美國FDA加速核准通過 Nivolumab(PD-1抑制劑)合併ipilimumab (CTLA-4抑制劑)這個組合在肝癌第二線治療的適應症 (Date: 2020/3/11)
✅使用Nivo(1mg/kg)＋Ipi(3mg/kg)這個雙免疫的組合，腫瘤縮小率約33%，腫瘤完全消失的機率為8%，然而，在副作用方面，高劑量的ipilimumab也伴隨較多(20%)的中重度肝毒性。
⭕警語：1.以高劑量ipilimumab的療效較佳，然而，也伴隨著更高的免疫副作用，需要非常小心。2.台灣尚未核准通過。
肝癌合併治療整理：
https://immuno-therapy.blogspot.com/2019/12/blog-post.html
新聞網址：
https://www.targetedonc.com/news/fda-approves-nivolumab-plus-ipilimumab-in-advanced-hepatocellular-carcinoma
第三期黑色素瘤病人的輔助治療(adjuvant therapy in stage III melanoma)
先講結論: 不論是用標靶藥組合(dabrafenib+trametinib) 或是免疫治療(nivolumab, pembrolizumab,ipilimumab)，一年的輔助治療對於第三期黑色素瘤病人有良好的”預防復發”(relapse free survival)的保護效果，且大部分病人可維持良好生活品質，長期效果如整體存活率(overall survival)仍須繼續追蹤。
目前標靶藥及免疫治療都僅給付已全身擴散的黑色素瘤病人。
但黑色素瘤第三期已有淋巴擴散，是復發高危險群，輔助治療是否能減少復發呢?
1. 2012年FDA已給付pegylated interferon alfa-2b(干擾素)用於第三期黑色素瘤病人輔助治療，但效果沒有很好，且發燒疲倦等副作用明顯，使病患生品質降低。
2. 目前的輔助治療有四種
(1) 免疫治療Ipilimumab 10mg/kg
(2) 免疫治療Pembrolizumab 200mg
(3) 免疫治療Nivolumab 3mg/kg
(4) 標靶藥組合dabrafenib+trametinib
目前標靶藥組合的追蹤最久(3.7年)，使用一年後無復發率(relapse free survival) 88%，追蹤兩年無復發率還有54%
至於免疫治療的一年無復發率大約70~75%，尚須繼續追蹤。
3. 副作用部分，nivolumab的副作用最少，最高的是Ipilimumab，大部分副作用是疲倦，皮疹，腹瀉及內分泌系統相關。整體而言輔助療法可維持病人生活品質。
4. 如果用了輔助免疫治療，仍然復發，再使用免疫治療，效果不會變差(沒有”抗藥性”問題)
5. 輔助治療要用多久，目前無定論，但合併標靶療法的毒性(副作用)較強，是需要注意的。
6. 目前已計畫要把輔助療法再提前到手術前的第二期黑色素瘤(Neoadjuvant)!
#黑色素瘤
#免疫治療
#標靶藥物
這次在米蘭WCD聽了很多場黑色素瘤的演講，也會在此陸續分享給大家。
黑色素瘤這幾年有許多新的突破，大方向上認為黑色素瘤應視為全身性疾病 (systemic disease)，而不是影像(如電腦斷層或正子攝影)上看到轉移才算全身性疾病(就算是正子攝影，腫瘤也要累積到至少0.6公分才看得到)。但是tumor burden(腫瘤細胞量)對預後很有關，所以手術仍佔重要腳色。(之後會再討論)
黑色素瘤，西方人東方人差很大!
黑色素瘤是個差異性相當大的疾病，西方人最常見的是光日照部位的黑色素瘤(superficial spreading melanoma，佔63%)，而東方人常見的肢端黑色素瘤(acral melanoma)，在西方人僅佔1%。
東方人最常見的是肢端黑色素瘤，佔了47%，其中包括10%的指甲黑色素瘤(subungual melanoma)。而有的日本研究發現黏膜的黑色素瘤(mucosal melanoma，如唇，鼻腔，陰道)佔了近三成。
不只位置不同，腫瘤突變，特性也都不一樣。
由西方人制定的治療準則(NCCN guideline)，適用在東方人嗎? 日本的Nakamura教授提出了質疑。
哪些地方不適用?
1. 手術的切除範圍。肢端的黑色素瘤常有臨床甚至皮鏡都看不出來的腫瘤侵犯(subclinical spreading) 因此用NCCN治療準則的切除範圍(1cm, 2cm) 常不夠。
2. 肢端的黑色素瘤，用現在最紅的免疫治療，anti-PD-1 immunotherapy 如nivolumab保疾伏或pembrolizumab(keytruda®吉舒達)，效果好嗎?
目前FDA核可免疫治療用於第四期，用於第三期有淋巴轉移病人的輔助治療(adjuvant therapy)初步結果已經快出來了，之後會討論。
anti-PD-1對於白人一般黑色素瘤的整體反應率有近三成，
合併nivolumab及ipilimumab用於晚期黑色素瘤(avanced melanoma)，雖然副作用率高，但四年的整體存活率高達53%，單用nivolumab也有46%，堪稱黑色素治療的新氣象
(Phase 3 CheckMate -067 clinical trial, 目前追蹤時間最久的)
但在Nakamura教授研究的193位亞洲肢端晚期黑色素瘤指病人中，指甲黑色素瘤病人反應率(overall response)僅有8.6%，手腳掌21.1%，整體而言肢端黑色素瘤的反應率只有16.6%，令人失望。這跟肢端黑色素瘤的突變特性有關，之後也會討論。所以用在美國副總卡特的奇蹟，不一定會在東方人發生。
免疫治療價格昂貴，一個月就要幾百萬，如果效果僅約兩成，這是病人需要考量的。我也有病人是手指黑色素瘤轉移到腋下淋巴結及肺，對免疫治療效果非常好且沒什麼副作用，但目前還沒有好的biomarker可以事前預估那些病人效果會比較好。
#皮膚外科
#黑色素瘤
#免疫治療
ipilimumab 在 Adverse effects associated with ipilimumab - Video abstract 的推薦與評價
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