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#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)

#Metformin與心臟

根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。

在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。

在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO 2降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

綜上所述，Metformin對心臟能量，功能和重塑的影響似乎不大，如果確實存在，則對體重，血壓和整體代謝狀況的改善是次要的，因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。

#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群

通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。

除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：
1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和
2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。

#SGLT-2i，#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)

SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。

糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。

因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加，減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度，導致NADH / NAD +氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。

使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。

#GLP-1 RA和心臟保護

使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。

深入閱讀～～
https://reurl.cc/E204x1

資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

#國際戰線【黃之鋒x鄺頌晴｜投稿《華盛頓郵報》：北京立法宣告「一國兩制」死亡】

Oped of Joshua Wong & Glacier Kwong in Washington Post: This is the final nail in the coffin for Hong Kong’s autonomy (Scroll down for English)

《港版國安法》從醞釀到正式宣佈，至今只是不夠一個星期的時間，形勢相當緊迫與嚴峻，爭取國際盟友反對惡法已是爭分奪秒的事情。當路透社報道白宮消息人士表明考慮制裁，當下國際戰線手足必然會推波助瀾，我亦繼昨晚在英國《獨立報》發表文章後，與鄺頌晴在《華盛頓郵報》發表文章，爭取西方政界關注，切實執行對香港官員制裁。

同時，有幾句說話想講。

就係想多謝俾我拖咗落水一齊寫文夾專欄嘅鄺頌晴，要知道自從國安法宣佈左之後，呢個唔知有冇追溯期嘅惡法，根本就能夠隨時以言入罪，分分鐘呢篇外媒投稿文章，都能夠成為所謂叛國或者顛覆國家嘅證據。

無錯，國際戰線嘅成本係提高左唔少，但家陣香港都去到存亡號召嘅境地，別無他選都只能夠頂硬上。所以，無論有無同我合作，取態定位一唔一樣，甚至我認唔認識都好，依家仲會開樣開名，所謂「喺枱面上」嘅國際戰線手足，希望大家都可以俾多啲鼓勵佢哋每一位。

https://www.washingtonpost.com/opinions/2020/05/24/this-is-final-nail-coffin-hong-kongs-autonomy/

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中國全國人民代表大會（全國人大）公布了一份與香港《國安法》相關的決定草案，聲稱有關草案可以「建立健全的法律制度和執行機制」，以及「維護香港特別行政區的國家安全」。一旦通過，此決定草案將授權全國人大常委會，在完全繞過香港本地立法程序的情況下，直接在香港實施惡法。字面上，《國安法》的目的是禁止任何分裂國家丶顛覆國家政權丶恐怖活動以及境外勢力干預香港事務的活動。然而，此舉實為香港本已千瘡百孔丶極度脆弱的「高度自治」以及公民自由再添上致命的一擊。

2003年，香港政府意圖以本地立法程序，強推與《國安法》性質相近的23條時，遭到廣泛社會強烈反對，因而宣佈撤回方案。在如此具爭議性的議案面前，暴露了香港政府欠缺民主荃礎。十多年後，香港政府及中央政府的正當性在2019年的反修例運動當中，再次面對挑戰。

然而，正當國際社會忙於對抗疫情，北京卻藉此機會對香港的自治作出一連串的打壓。它先是將中聯辦對香港的「監督權」制度化，現在全國人大更是繞過香港立法會的立法程序，將港版《國安法》直接放在《基本法》附件三，稍後由香港政府公布實施。

香港2019年的運動得以持續多時，有賴三條不同的戰線：街頭抗爭丶議會選舉以及國際遊說的工作。北京以「國家安全」為名，引入一系列的法律條文，一方面藉此取得不受制約的權力，任意打壓示威者以及選舉候選人，另一方面則可以隔絕香港與國際社會之間的連結，阻撓外界對香港的支持。

與此同時，北京已經進一步加強在港的政治宣傳工作，不管示威和平與否，多次指是「本土恐怖主義」抬頭。這亦意味著，於接下來的日子，示威者會極易墮入新《國安法》的規管，並且面對更嚴苛的法律制裁。令人更為擔憂的是，這條法案亦表明針對境外勢力「干預香港事務」。這意味著，不論是議員或抗爭者，單單因為曾經參與國際遊說工作，就可能會被剝奪參選的資格，甚至面臨監禁。而國際非政府組織（INGOs）以及其他組織丶團體，他們的員工以及資產均可能遭受法律清算。

在沒有一個妥當、民意基礎的立法程序下，定義含糊的法律用詞像「分裂國家」以及「顛覆國家」極易會被用作打壓、迫害的工具，侵害我們與生俱來的自由和權利，包括言論自由、集會自由以及宗教自由。所有對於中國以及香港政府的批評，甚至只是支持香港運動的聲音，極有可能被視為分裂或顛覆國家的行為，受到法律制裁。這種寒蟬效將會持續發酵，城內將會出現大量的自我審查，而這種審查勢將蔓延至國際社會。

香港的自由─不論是她作為國際金融中心的角色，還是她充滿生命力的公民社會─都關係到國際社會的利益。再者，基本法所承諾的「一國兩制」丶「高度自治」以及普選，本就得到國際法下所簽訂的《中英聯合聲明》認可。是次中央政府自上而下推行的《國安法》已經不只是香港的本地事務，更是對國際社會的威嚇，讓其噤聲。

一直以來，香港是異見者丶思想破格的人以及革新者的容身之所。縱然面對著日益強大的中國，我們堅持發聲，道出真相。在疫症期間，中國已經顯示出它實為流氓政權的真面目。而在過去一年，我們一直站在對抗中國極權的最前線。

我們衷心希望，世界並不會因中國承諾的經濟利益而妥協，犧牲一直所秉持的核心價值——亦即對人權的尊重；不應因疫情所帶來的經濟衰退，而靠攏日益橫蠻的中國威權。經濟貿易應建立於平等和公平的基礎之上，而非透過威脅以及霸凌來達致。我們呼籲美國執行《香港人權民主法》，歐盟通過《全球馬格尼茨基人權問責法》，對中國實施制裁，以及在即將與中國達成的貿易協議內加入與香港人權狀況相關的條款。

我們再一次懇請世界與香港同行。

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Beijing has just hammered the final nail in the coffin for Hong Kong’s autonomy. The promise of “one country, two systems” is dead.

Last week, the National People’s Congress (NPC) introduced a draft decision that purports to “establish and improve the legal system and enforcement mechanisms” to “safeguard national security” in Hong Kong. Once passed, the decision will empower the NPC’s Standing Committee to entirely bypass the local legislative process in Hong Kong and implement the infamous “national security law” in the city. On paper, this law aims at prohibiting any act of secession, subversion against the central government, terrorism and foreign interference with Hong Kong affairs. It constitutes, however, a devastating blow to Hong Kong’s already fragile autonomy and civil liberties.

Back in 2003, the Hong Kong government’s forceful attempt to pass a similar piece of legislation in the local legislature was met with uproar from civil society and was aborted. The undemocratic nature of the government proved to be its Achilles’ heel.

More than 15 years later, the legitimacy of the local and central governments faced yet another major challenge amid the 2019 anti-extradition bill movement. But now, Beijing has taken advantage of the global covid-19 pandemic and initiated a series of assaults against Hong Kong’s autonomy while the international community has its hands tied by the virus. It first attempted to institutionalize the “supervisory power” of China’s Liaison Office in the city. The NPC is now further attacking “one country, two systems” by circumventing Hong Kong’s Legislative Council: It legislates by way of inserting the national security law directly to the Annex III of the Basic Law, Hong Kong’s constitution, which will later simply be promulgated by the Hong Kong government.

Three elements helped sustain the 2019 movement: street protests, local electoral institutions and international advocacy efforts. By introducing a series of legal instruments in the name of national security, Beijing wields massive discretionary power to punish protesters and electoral candidates on the one hand, and to cut off Hong Kong from the international society and its crucial support on the other.

Beijing has stepped up its propaganda efforts in Hong Kong by framing the recent protests, peaceful or otherwise, as terrorism. In the future, under the national security law, protesters might easily be subject to much more draconian legal punishments. Worse still, the law explicitly takes aim at foreign interventions “meddling in Hong Kong affairs.” Not only can activists or legislators who have participated in international advocacy efforts be barred from running in elections or even imprisoned, international nongovernmental organizations and other organizations, including their personnel and assets, can also be subject to legal persecution.

Ultimately, without a proper democratic legislative procedure, vague legal terms such as “secession” and “subversion” easily devolve into repressive tools that intrude on our fundamental freedoms and rights, including freedom of speech, assembly and religion. It is not implausible that any criticism against the Chinese or Hong Kong governments — or even demonstration of support for the Hong Kong movements — will soon be construed as a subversive act, punishable by law. This chilling effect will eventually snowball: It starts with widespread self-censorship in the city and then spills over its borders into the rest of the world.
The liberty of the city — from its role of international financial hub to the vibrancy of its civil society — has always been important to the interests of the international community. Furthermore, the promises of “one country, two systems,” “high degree of autonomy” and universal suffrage enshrined in the Basic Law are backed by the Sino-British Joint Declaration, which was recognized under international law. Top-down insertion of the national security law goes beyond a local matter in Hong Kong: It is intended to silence the will of the international community.

Historically, Hong Kong has been the safe haven for the dissident, the liberal-minded and the nonconformist; we speak truth to an increasingly powerful China. Amid the virus, China has revealed its true colors as a rogue state. And in the past year, we have been standing at the forefront against China’s encroaching authoritarianism.

We sincerely hope that the international community will not give in to the economic benefits China has to offer and sacrifice respect for human rights. The economic recession brought by the virus ought not to be resolved through succumbing to China’s encroaching authoritarianism; trade happens on equal and fair terms but not threatening and bullying. We urge the U.S. government to execute the Hong Kong Human Rights and Democracy Act, impose sanctions on China and include human rights terms in relation to Hong Kong into trade treaties they are about to conclude with China.
We ask you, once again, to stand with Hong Kong.

#CanCam

▽今日の動画▽
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みなさんこんにちは@SuzukaChannel です🏄‍♀️

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———————————めんそーれ.Thank you for watching. MAHALO. 謝謝.