<當決定抽羊水之後：傳統染色體、初代羊水晶片、SNP羊水晶片>
各位好
小弟鍵盤婦產科 - 威廉氏後人
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針對產檢，
看來只剩這最後一塊拼圖 – 羊水晶片。
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乙型鏈球菌有點懶得講了
反正不管將來要自然生還是要剖腹都要驗
就這樣，講完了
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關於羊水晶片
我之前一直不願意寫這個題目
因為這個題目相當困難。
我一直在想
要怎麼讓一般民眾了解傳統羊水、第一代晶片、第二代SNP晶片要如何選擇。
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染色體遺傳疾病千百種。
要完整說明是不可能的。
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我接下來會用一個我自己想的比喻方式來做說明
希望能夠讓妳更容易理解。
也許有些微的失真
又或許明天就會有第三代、第四代晶片問世
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針對每一塊晶片的細部差異
各家廠商各自的說法
我想就由各位再自行斟酌了。
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以下，我只做原理的說明。
到底要怎麼選擇，
還看妳跟妳先生的經濟狀況跟對疾病的恐懼程度而定。
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當高齡產婦這個名詞套用在妳身上的時候
當初唐結果被告知高風險的時候
當NIPT的不確定性讓妳動搖的時候
我們會選擇羊膜穿刺。
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那是單純羊膜穿刺就好？
還是單做羊水晶片就好？
還是要兩個都做？
這是一個困難的抉擇。
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說到人類的染色體齁
就像這禮拜我帶我女兒去上學
參加了小學開學的升旗典禮
－
一個一個小朋友排排站
一共46個小朋友。
其中
男生１號～２３號
女生１號～２３號
兩兩一個排排站，
一半是男生 (來自父親的染色體)
一半是女生 (來自母親的染色體)
每個同學都穿著
繡上自己座號的帽子、制服、褲子、和鞋子
準備前往操場升旗。
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班導是男老師的班級，
因為男老師排座號時糊裡糊塗地亂排
所以排到最後一號的時候
發現一個超矮的男生配一個超高的女生。(46, XY)
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班導是女老師的就不一樣了
做事情比較謹慎
學生一共２３排，
每一排都長得差不多高。
整整齊齊的，兩兩成對。(46, XX)
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傳統染色體分析
就像班導師一個一個點名、服裝儀容檢查。
一號：有！
帽子有戴！衣服有穿！褲子有穿！鞋子有穿！
老師說：很好！
二號、三號、四號這樣一直下去。
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如果多了一個同學，
或者少了一個同學
正常的老師都應該馬上會知道
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如果第２１排的同學多了一個
就是唐氏症 (47, +21)
－
這也就是為什麼
針對唐氏症，
羊膜穿刺可以說幾乎是１００％診斷力。
因為多了一整條染色體
一字排開之後
再怎麼樣也看的見。
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如果最後一排的同學少了一個
只剩一個高高的女生，
就是透納氏症 (45, X0)
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如果哪個同學帽子沒戴或鞋子沒穿
就是染色體大片段缺失（Deletion）
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如果哪個同學的帽子戴反了
就是染色體反轉（Inversion）
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如果哪個同學帽子戴了兩頂
就是染色體重複（Duplication）
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如果張姓小朋友的帽子
跟李姓小朋友的帽子兩個人互換了戴
這種情形叫做染色體轉位（Translocation）
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眼睛再怎麼大的老師
都應該看出來的班級同學的人數或者明顯的服儀問題
這樣，我們叫做＂巨觀的＂染色體變異。
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通常班上多一個人或少一個人
如此嚴重的出錯
往往也會形成嚴重的問題。
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所以＂染色體數目＂出錯的情況
問題通常很嚴重。
也是ＮＩＰＴ就有能力判斷的主要疾病類型。
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至於缺失、反轉、重複、轉位的情況
看妳受影響的片段大小跟位置
會決定不同的臨床症狀
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比如說第２１排的小朋友
莫名其妙帶著一個超大的假人頭來上學
變成雖然第２１排還是只有兩個小朋友
卻看起來有三顆人頭
還是會被老師視為唐氏症。
（真實世界也確實是如此）
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所以升旗典禮小朋友排排站的服儀檢查
就是傳統染色體檢查
對於染色體數目異常或者巨觀的變異
有著非常好的診斷力
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開學典禮之後
第一天就要上體育課
－
今天是上游泳課。
所有同學把帽子、制服、短褲、跟鞋子都丟進了大籃子裡。
每一件帽子、衣服、褲子、跟鞋子上面都有繡上座號
但是籃子裡亂成一團
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神經病又戀童癖的校長 - 威廉氏後人
偷偷的把一件一件的衣服、褲子、帽子、鞋子
按照上面的名牌座號順序
一件一件的用放大鏡檢查。
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喔! 三號女同學的衣服上有早餐的污漬！
喔！五號男同學的帽子破了一個洞！
喔！10號男同學的褲子口袋怎麼多一個！
－
類似這樣
每一個同學的每一個部分
再很神經質的一點一點用放大鏡檢查
能夠比班導師用肉眼
能夠抓到一些更微小的異常
－
不管是微小的缺失、微小的重複、還是微小的變異
都能夠被診斷出來
這就是羊水晶片的分析方式。
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傳統染色體只能看到5百萬個序列長度(5MB)以上的變異
羊水晶片只要2萬個序列長度(20KB)左右的變異就看的出來。
妳可以想像成：
解析度大到5MB的圖，
眼睛才能看清楚
檔案小到20KB的圖，
眼睛根本無法看清楚，
需要靠放大鏡才能略知一二。
－
當然越高解析度的晶片，
就像變態校長威廉氏後人
用倍率越大的放大鏡檢查一樣的原理
能夠看出更小的變異。
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另外
就像小朋友的衣服領口最容易髒
所以變態校長會特別專注去檢查領口
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既然我們知道了這個地點特別容易出錯
就會特別去針對容易形成疾病的點位作放大跟分析
所以羊水晶片就能比傳統染色體診斷出更多的罕見疾病。
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現今已知許多微小染色體缺失的疾病
如：小胖威利症候群、天使症候群、迪喬治症候群、貓哭症候群....等等幾十種，
這些用傳統的染色體方法是檢查不出來的
但用基因晶片就可以很容易的被檢查出來。
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說到這裡
很多人會問我說
那幹嘛不都單做羊水晶片就好了
為什麼還要做傳統染色體檢查。
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恩，
儘管變態校長威廉氏後人用了放很大的放大鏡
也確實每一件衣服、每一條褲子、每一個帽子、每一雙鞋子仔仔細細的看過了
還是有兩種情況我還是會看不出來
但升旗典禮的班導師一眼就能看出來的
－
就是張姓小朋友的帽子
跟李姓小朋友的帽子偷偷互換的情形。
或者是5號小朋友帽子反過來戴這種情形
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這兩種情況叫做”平衡性轉位”以及”平衡性反轉”
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因為帽子總數一樣
小朋友總數也一樣
當每個小朋友脫下帽子
一個一個拿放大鏡檢查的時候
反而會漏掉了這些情況。
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就因為晶片有這種見樹卻不見林的缺點
所以單做羊水晶片
還是沒辦法完全取代傳統染色體檢查的。
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最後
簡單講一下
第二代晶片 – SNP晶片
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SNP的原理是什麼一點都不重要
總而言之他就是能分辨妳的某一條染色體
是來自爸爸還是來自媽媽。
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就好像班上的同學排排站，
第一排：一個男生、一個女生
第二排：一個男生、一個女生。
以此類推。
－
這樣的情況是正常的。
如果哪一排忽然出現兩個都男同學
這樣就有問題了。
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這樣的情形我們叫做＂單親二倍體＂。
就是說這個一對染色體
都是來自爸爸，或都是來自媽媽。
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舉例來說，
如果第十五對染色體兩條都來自媽媽
儘管染色體數目、型態、全部都對
還是會造成小胖威利症候群。
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但是齁
分辨一條染色體是來自爸爸還是媽媽
這件事情非常困難
傳統染色體分析做不到
第一代羊水晶片也做不到
只有第二代SNP羊水晶片才做得到。
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就好像男生的制服跟女生的制服其實長的一模一樣
班導師用肉眼分不出來。
變態校長用放大鏡也分不出來
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除非用上特殊附有紅藍光顯影的放大鏡
來自男同學的上衣，會呈現藍光
來自女同學的上衣，會呈現紅光。
也因為如此，
才能夠按照號碼去確定
哪個號碼是不是出現了兩件都是女生的上衣。
也就是第十五排出現兩個女同學的情形
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所以，
ＳＮＰ晶片的強項在於多識別出”單親二倍體”的存在。
－
當然還有一種極其罕見的情況，
叫做全三倍體，
ＳＮＰ晶片才看得出來，
傳統晶片看不出來，
就是每一排都站了三個人
一共６９個小朋友。
但這種情況太少見，而且胎兒也無法存活
而且傳統染色體檢查根本一目瞭然。
所以我想就忽略不討論了。
－
所以
如果你要問我
羊水晶片要不要做
如果要做，該怎麼選擇？
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我會很直白地跟妳說
羊水晶片可以比傳統染色體看得更細
診斷出更多罕見疾病
但這些疾病都極其罕見
發生率都在萬分之一以下。
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由於抽羊水的風險都已經承擔了
無論做不做晶片的風險都一樣
如果２萬多塊對妳來說不大的話
就晶片就毫不猶豫地做吧。
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如果妳覺得
我只要確定不是唐氏症
我只要確定不是太嚴重的染色體異常
那些罕見的疾病就算了吧
應該也沒那麼大機會碰到
那傳統染色體分析就足夠了。
－
最後，
一定要提一下的是
當羊水晶片解析度越來越高的時候
常常會出現一些不知道會不會怎麼樣的結果。
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１６號小女生的衣服上有一點污漬會怎麼樣嗎？
９號男生的鞋子破了一個小洞會怎麼樣嗎？
２號女同學褲子有三個口袋會怎麼樣嗎？
－
除了已知會形成疾病的特定區段之外，
如果晶片發現了其他少見的變異到底會不會怎麼樣？
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通常啦
這時候會去世界級的大資料庫裏面搜尋：
喔，小男孩的鞋子有破洞，
可能會得到：
這個小孩以後比較粗心大意、注意力不足、過動、學習較為遲緩、閱讀障礙之類的分析
－
但是齁
有問題的人才會被回報上去
沒問題的人就默默地繼續長大成人。
－
所以也有可能這段區域變異
根本不會怎樣
繼續活在妳我周邊。
-
但只要妳查了資料庫
幾乎都是負面的消息就是了。
－
所以
如果遇到這種不確定的區間變異
我們建議要檢查爸爸跟媽媽的染色體
－
如果爸爸或媽媽有一個人
也是有完全一樣的變異
表示這個是遺傳妳或妳先生
既然妳們能長大成人、結婚生子
已經算是很健康了
常常就會被視為沒什麼影響的變異
－
但如果小孩的爸媽都沒有這段變異的時候怎麼辦呢？
恩…
我也不知道
先問妳到底跟誰懷的吧？
－
如果真的是跟妳老公懷的
那就是新突變而形成的
會形成疾病的機會就會大增了。
－
羊水晶片的問題千百種
非常非常之複雜。
講也講不完
只能盡量讓各位了解目前的檢查方式
－
另外
我也很害怕
－
害怕這篇寫完
全版的媽媽們都要做羊水＋羊晶
－
這也是不對的。
那我也就太對不起那些因此流產的健康寶寶了。
－
參考資料：婦產科教科書、威廉氏後人的大腦、
Am J Obstet Gynecol. 2016 Oct;215(4):B2-9. The use of chromosomal microarray for prenatal diagnosis.
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以上
一些淺見
提供參考
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”如果妳拿我的染色體去跑晶片，應該也會發現一些奇奇怪怪的片段吧。所以我才是我啊，不是嗎？”
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~鍵盤婦產科 威廉氏後人~
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迪喬治症候群 在 [寶寶] 我的老大是罕病(下)早療與支持- 精華區BabyMother 的推薦與評價
well~ 一年前看了這篇文章, 心裡真的是五味雜陳
那時候我家的布丁也才剛出生沒多久, 想說~ 等布丁滿週歲了, 我也來寫一篇心得好了
沒想到這麼快~ (真不知道這一年怎麼過去的)
因為我們夫妻兩個家族中都沒有遺傳性的疾病
而且布丁媽媽懷布丁的時候很年輕 (<30)
所以在產前, 我們有做了胎兒的高層次超音波, 以及初唐, 中唐 (數字都非常低)
確認小布丁是很健康的, 因此就沒有做基因檢測了
現在想起來, 如果當初有做基因檢測....可能布丁就不會出生了
所以她很幸運, 也是命中注定的要來當我們女兒
布丁在他媽媽肚子裡可說是住好住滿, 40 週 0 天出生, 好像是跟醫生約好似的
最後一次產檢前, 我們還跟布丁說 "要讓醫生伯伯回家過年, 不要讓醫生伯伯來上班"
所以~ 布丁就選在跟醫生伯伯約好的那一天 (大年初四, 那天本來要進行產檢) 出來了
那天其實生產的過程有點緊張, 因為是急產 (從陣痛到生產才 5 小時)
布丁媽跟本來不及打無痛, 小布丁就出來了
但是因為出血量過多 (沒記錯是超過 600cc)
所以生產完布丁媽就只能躺在床上, 一坐起來就會失去意識
即使隔了一天, 布丁媽還是無法站起身
(我第一次真實看到人一站起來, 瞬間失去意識然候倒下的樣子)
所以布丁在醫院前兩天, 雖然有試著吸母奶, 但是我猜大概也吸不多吧
所以布丁出生重量雖然有 2800 以上, 但是離院時只剩 2500 左右 (三天後)
因為布丁爸 (也就是我) 也對新生兒的一些檢測沒什麼概念
所以當護士問我說 "小朋友要做基本的檢查還是要加付費的"
基於做個心安的心理, 我看了一下付費的項目也不貴
就選擇全做了 (畢竟生產前基本的檢查都有做)
然後~ 大概兩週後, 護士來通知說.....
SCID 檢查沒過, 要復驗, 此時我們已經離開醫院到月子中心了
Well~ 上網查一下, SCID 初次檢查沒過的好像還滿多的, 通常都是復驗就過了
沒什麼感覺, 就是復驗咩~
於是就帶著布丁又回到醫院進行抽血
然後~ 大概一週後
台大醫院直接通知, 檢查還是沒過, 要請我們帶布丁到台大抽血復驗
嗯嗯~ 這種案例在網路上一樣查的到, 只是就少很多了
而且布丁媽此時已經可以產很多母乳, 小布丁也喝的很順利
外觀上也看不出有什麼問題, 就先不要太擔心
但是我看了很多 SCID 的案例, 感覺這是很嚴重的疾病阿
那時候其實心裡的壓力真的不只是沉重而已
然後~ 大概又過了兩週, 台大醫院確定非 SCID 患者
但是仍要抽血檢查是何種疾病
又再過了兩週, 正式被通知, 確診是 "迪喬治氏症候群" (DiGeorge syndrome)
我現在仍記得, 那時候跟我說明報告內容的醫生一臉嚴肅
但是我可以感覺到他的害怕 (可能是怕說了什麼讓父母崩潰的字眼)
最後對我們說了一句...."那沒有問題的話醫院就要進行通報囉"
通報?? 那時候我可是完全沒反應過來, 要通報什麼
後來才知道罕見疾病的患者都要進行通報以及登錄
如果是這樣, 那為什麼一堆相關的証明沒辦法同時辦好
還要事後家長 "知道之後" 自己去申辦
算了~ 政府做事, 大家都清楚
確診之後, 開始了解 DiGeorge syndrome 的相關資料
這是屬於染色體突變的一種疾病, 遺傳的機會不大
通常都是自我突變居多, 發生機率為 1/4000
該疾病的患者會有明顯的外觀特徵
鼻及鼻樑基部寬大、人中短、上唇薄、耳廓異常、顎裂、心臟容易出現多重異常
甲狀腺或副甲狀腺低下，造成低血鈣
而這些 "外觀特徵", 布丁都沒有, 心臟方面也確認過沒有問題, 也沒有低血鈣
布丁唯一符合的是 "免疫功能不全"
但是多數網路上查到的案例, 都是屬於需要開刀, 或是外觀可辨識的
像布丁這樣, 幾乎從外觀看不到異常的, 則很難找到資料
(如果不是剛好有抽血檢驗, 可能會被當成一般小朋友)
也因為免疫力不足, 一些活性菌的疫苗就不能施打
而為了補上布丁的免疫力, 本來就想要餵母奶的布丁媽
更是一直撐到現在布丁已經一歲多了, 還是每天擠母奶
"她自己不夠, 那就用母奶的免疫力來幫她" 而這看起來超有效!!!
另外再加上我們 "過度的保護"
接觸前一定先洗手, 每天 "手擦" 全家的地板, 不到人多的地方 (其實很少出門)
很幸運的, 今天我是抱持著開心的心情寫文章
大概在布丁 6 個月之後, 心裏的沉重才慢慢的轉成輕鬆
既然查不太到這樣病例的資料, "就把她當成一般小朋友養就好"
這想法慢慢的轉化我們對疾病的恐懼
開始我們會帶布丁到高雄去玩, 回嘉義過年, 到人比較多的百貨公司
(在這之前布丁最常去的, 就是我家附近剛開沒多久所以人很少的全聯)
雖然我們布丁一直是一個 3% 寶寶, 但是她也一直照著 3% 的這條曲線在長大
4 個月會翻, 5 個月會爬, 7 個月會扶站 (因為體重輕, 所以動作超前)
現在已經可以放開手走好幾步
滿週歲前冒出第一顆牙 (她老爸幫她刷牙時才發現的)
最近長牙晚上睡覺有時候會歡, 但是她已經是一個超~ 級好帶的寶寶了
五個月開始吃副食品, 每餐都是坐在椅子上 15 分鐘吃完
有寶寶的朋友看了都很羨慕 (怎麼有吃飯這麼乖的)
還沒滿月就能睡過夜 (連月子中心的護士都很稱讚)
晚上最後一餐從剛開始的 12 點, 慢慢提早到現在的 9 點
(布丁睡覺之後終於有可以休息的時間了)
喝完後布丁爸哄一下就可以睡覺, 一覺到早上 6~7 點
平常最喜歡的就是找爸爸, 媽媽, 奶奶撒嬌
大家都很忙的時候也可以乖乖的自己玩玩具
不會怕生 (但是不給陌生人抱), 也不怕打針 (這兩件事一樣嗎 !?)
再幾天又要回醫院做抽血檢查了, 雖然查到的資料是說免疫力會隨著年紀而好轉的
但是還是希望布丁的免疫力能夠快快提昇跟正常小朋友一樣
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不想因為什麼都不努力而後悔....
如果我因為什麼都不努力而後悔....
我更希望 勇敢嘗試之後卻失敗了
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