【科普文分享】益生菌醫腹瀉 愛你變成害死你?/Little fat ball
//100 年前,德國醫生 Alfred Nissle 在一個士兵的糞便中分離出一株大腸桿菌 (E. coli Nissle 1917, EcN),發現 EcN 可以安全有效地治療腹瀉。至今 EcN 依然被應用為其中一種腹瀉藥品。
早前已有研究指食益生菌無法治療兒童腸胃炎,令人懷疑益生菌不如商家所說一樣神奇。而最新刊於 Cell Host & Microbe 的研究更發現, EcN 未必有效治理腹瀉之餘,這些「益菌」還可能會演化並叛變,蠶食你原本的腸道保護膜,增加患腸易激綜合症 (irritable bowel syndrome) 風險!
參與研究的微生物學家 Gautam Dantas 在新聞稿中表示:「如果要使用生物作為藥物,我們應該要知道牠們將會演化,即是你放入身體的生物在數小時後不一定與原先一樣。」
益生菌本身就是生命,而每個生命體都會繁殖,隨著繁殖其基因也會改變與演化。 Dantas 領導的團隊讓老鼠服食市面取得的 EcN 產品,以了解益生菌在身體的演化。
這些老鼠被分成 4 組,其中一組腸胃完全沒有微生物,其餘的腸道微生物多樣性都有不同以模擬各種健康狀況。然後,這些老鼠再分配進食混有 EcN 的正常實驗室鼠糧、高纖天然糧、高脂高糖鼠糧、高脂高糖但有加入微量纖維的鼠糧,後兩者是摸擬西式飲食習慣。
經過五星期後,團隊檢查老鼠的腸道,發現 EcN 並非如想像中是所有老鼠健康的友善「盟友」;在有較健康膳食、腸道微生物多樣性高的老鼠身上, EcN 基因突變相對較少。相反在吃較西式食物的老鼠體內, EcN 會累積較多基因突變且會使用碳水化合物,令自身變得更黏可待在腸胃更長時間。除此之外,這些 EcN 亦比其他原有微生物群更具競爭力,可侵食原本由細菌組成的腸道保護層,令老鼠更易患腸易激綜合症。
另外,團隊又發現當餵食其中一組老鼠抗生素鏈黴素 (Streptomycin) 時,有較多突變的 EcN 可能令其產生低水平的抗藥性。
留意的是,由於 EcN 是用來治療腹瀉,正常人是不會無端生事當糖食,所以學者擔心的是,本身無健康飲食又已經出現病情的人,服用 EcN 後會加重病情,或引致更多抗藥惡菌。
然而,這只是老鼠實驗,人類與其他哺乳類動物在生理上仍有一定差距,不代表 EcN 一定對人體有害,讀者毋須過份恐慌。
研究不是完全沒有好消息。團隊將一個可降解胺基酸苯丙胺酸 (Phenylalanine) 的基因插入 EcN 中製造新益生菌,發現可暫時改善患苯酮尿症 (phenylketonuria) 老鼠苯丙胺酸代謝,減低其水平達 50% 。而且這種基改益生菌的 DNA 在一星期療程內仍然相當穩定。
苯酮尿症是種可遺傳的胺基酸代謝缺陷,影響患者大腦發育,引起智力障礙和癲癇,亦會造成皮膚白化、頭髮變黃、尿液有鼠臭味等病癥。
世衛與聯合國糧農組織於 2006 年發表的報告曾強調,細菌在維持人類身體功能有非常重要的角色,只要攝取足夠份量以及適合的益生菌,理應能改善健康。不過,人體是很複雜的機器,而我們只略懂皮毛,還有漫長科研路了解「益生菌」是否健康的真正盟友。//
e coli抗生素 在 農民教主碎碎念 Facebook 的最讚貼文
差點噴起司,昨天才跟人聊腸道菌,抗病,生藥
#沒太多可能抗拒的是植物可能是解方
#能把植物玩轉的都很變態
這是篇頗神奇的paper。從結果上來看這群法國科學家們從腸道菌中找到了六千多個與抗生素抗藥性有關的基因,而且這些基因都與已知基因大不相同。之所以能夠找到這麼多基因就是因為作者群用了與以往大不相同的方法:蛋白質3D結構。
在過去,我們在找基因的時候,習慣性會用基因序列相似度的方法來判斷,比如說BLAST。但是這些方法往往會漏掉結構相似但是序列大不同的基因。因此這些作者們直接預測已知與抗藥性有關的蛋白質3D結構,並建了一個positive與negative list做交錯比對。唯有蛋白質結構與positve list但不與negative list的基因才會被選上做為抗藥性基因。
透過這個方法,他們成功地從metahit中找到了六千多條基因,且許多與已知抗藥性基因只有<30%的相似度。他們還做了實驗證實這些基因的確能夠幫助E. coli抵抗抗生素。這代表我們對抗藥性基因的認知又往前邁進了一大步。
e coli抗生素 在 一個平凡醫學生的日常。 Facebook 的最讚貼文
我覺得抗生素的使用是一個很揭露人性的議題。對病人自己短期而言,他們主觀上當然覺得使用強力的big gun antibiotics有利無害。但對社會大眾長期來說卻影響深遠,後患無窮。選擇一時的方便還是盡力延長藥物的有效期;只著眼一人的病情還是關注整個社會的健康:這是醫生用藥時必須考慮的後果,也希望病人(和家屬)能夠理解。
【我們正步入「後抗生素時代」| 醫患連線】
「瑪嘉烈醫院一名長期病患者去年因肺炎留醫,醫生處方 Azithomycin 及 Augmentin 5日後情況沒有好轉,繼而獲處方更強力抗生素 Tazocin,惟病人4日後因肺炎去世。」病人家屬責怪醫生未能為病人處方「最強」的藥物,令病人失去最佳治療時間。可是,應否先為病人處方 Tazocin 卻值得商榷。
然而,「最強」的抗生素只會帶來「更強」的細菌,於剛發現抗生素青黴素 (Penicillin) 的年代,它就是「最強」的抗生素,直到細菌普遍出現耐藥性。於是,科學家找出耐藥性的原因,研發出更廣譜性「更強」的抗生素 Amoxicillin。之後,科學家再研發出「更強」的抗生素 Augmentin。而現在Augmentin 卻被認為是「普通」的抗生素。
原來,「沒有最強,只有更強」。 出現如此強勁的耐藥性細菌,究竟是誰的責任呢?
人往往都追求最好的,最強的。既然有特效藥能殺死細菌,為何我要服普通的藥? 「弱肉強食,適者生存」,在細菌的世界也不外如是。不同的細菌每天在你我的身體中爭個你死我活,亦會不斷變異,務求自己能生存。然而,特效藥將絕大部份細菌殺清,連幫助對抗惡菌的益菌都殺掉。有節制地﹑有需要地及情況嚴重時使用特效藥沒問題,但假若每一次的感染,甚至是情況輕微的感染都使用,只會「逼得細菌太緊」,替變異成功的抗藥惡菌爭取領土。結果,絕大部份細菌都殺清光,取而代之就是那些特效藥殺不死的抗藥惡菌。特效藥霎時降級,變成普通藥,唯有再研發「更強」的抗生素了。
問題有多嚴重?
世界衛生組織於2014年的抗菌素耐藥性報告中指出,我們正步入「後抗生素時代」—— 意指一些原本常見或輕微的感染因耐藥性而無藥可醫,像回到了以前沒有抗生素的時代一樣。大家對抗耐甲氧西林金黃葡萄球菌 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 相信並不陌生。近年引起更大關注的,是碳青霉烯酶腸道菌 (Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE) 。某些克雷伯氏菌 (Klebsiella species) 和大腸桿菌 (Escherichia coli) 都屬於益菌,能在健康的人的腸道中找到。無奈因不正確使用抗生素,它們對碳青霉烯 (Carbapenem) 已出現耐藥性。健康的人有益菌這隊大軍保護,CRE難以侵入。因此,CRE襲擊的大都是長期病患者,特別是一些經常服用抗生素,而導致腸內益菌減少的人。益菌減少,令CRE這類抗藥惡菌能乘虛而入,大肆破壞。某些CRE只對市面上「最後一道防線」的粘桿菌素 (Colistin) 有反應,因此也能解釋為何感染CRE死亡的人能達50%。更甚的是,現時開始有不同國家及地區,發現對粘桿菌素產生耐藥性的腸道菌 (Colistin-resistant Enterobacteriaceae),而本港亦在1,324 個醫院臨床樣本中,有0.4%出現其耐藥性的基因。此外,另一種引起擔憂的超級細菌是淋病奈瑟菌 (Neisseria gonorrhoeae)。現在已經有最少十個國家,包括英國﹑澳洲﹑加拿大﹑法國﹑日本等,發現牠對作為「最後一道防線」的第三代頭孢菌素 (Third-generation cephalosporin),如頭孢曲松 (Ceftriaxone),產生耐藥性。
香港情況如何?
醫管局及衛生防護中心均有監察細菌耐藥性。醫管局的超級細菌報告(2011-2016)指出,監察的鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter species) 中,約50%對碳青霉烯 (Carbapenem) 有耐藥性,金黃葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 中,約40%對甲氧西林 (Methicillin) 有耐藥性,及有20%的大腸桿菌 (Escherichia coli) 製造廣譜β-內酰胺酶 (Extended-spectrum β-lactamase, ESBL)。更甚的是,醫管局亦發現了耐碳青霉烯酶腸道桿菌 (CRE) 個案在近年有所增加,由2011年的19名病人增加至2015年的340名病人。另一方面,衞生署亦有監察淋病奈瑟菌 (Neisseria gonorrhoeae) 耐藥性的興起,該細菌對頭孢菌素 (Ciprofloxacin) 及青黴素 (Penicillin) 有耐藥性的分別佔總數的95%及50%,幸好對頭孢曲松 (Ceftriaxone) 的耐藥性還處於接近0%的低水平,但我們絕不能對此掉以輕心。
新的抗生素在那裡?
雖然一直有科研人員致力研發新的抗生素,但是成效始終不大。一份2016年初出版的抗生素回顧文獻指出,由2000年至2015年新核准 (Approved) 的抗生素有三十款,另有兩款為新的 β-lactam/β-lactamase inhibitor 組合,當中只有六款為市場首見新藥 (First-in-class),其餘為新一代的藥物 (New generation of existing class)。然而,單計算美國食品藥物管理局 (FDA) 在2016年新核准的藥物的七十八款中,卻沒有一款為抗生素,只有兩款為針對細菌毒素的單株抗體,而對比抗癌藥則有十款,可見每年能成功推出市場的抗生素廖廖可數。
截至現時的臨床實驗 (Clinical trial) 中,單針對肺癌的有1648項紀錄,而針對細菌感染的只有145項紀錄(註:每項紀錄以單一地方進行的單個實驗去計算),數據顯示出藥廠亦不願去研發抗生素。其中一個可能的原因為細菌變異速度快,而全球濫用抗生素的情況嚴重,以致細菌容易產生耐藥性,令新研發的抗生素很快失效。另外,抗生素療程有限,相比起需長期服用的藥物,如降膽固醇藥,所賺取的利潤未必太多,亦不持久。
假若你是藥廠的老闆,你會投資相對高風險的抗生素,或是能賺大錢的抗癌藥呢?
事實上,要成功研發更多抗生素,政府的角色十分重要。若果單靠藥廠自行研發,結果只會遠遠追不上不斷變異的惡菌。因此,政府應立刻投放更多資源,支持科研人員研發新的抗生素,才能及早未雨綢繆。當然,在公共衛生層面上,政府亦應靠一系列的措施去減慢細菌產生耐藥性的速度。
也許,這名瑪嘉烈醫院患者去世一事告訴我們「後抗生素時代」已漸漸逼近。
如何應對?下回再談。
事件來源:http://hk.apple.nextmedia.com/news/art/20170724/20099693
參考資料:
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圖片來源:https://commons.wikimedia.org/…/File:Human_neutrophil_inges…
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