常收到大家提問
為什麼中醫覺得11點睡才對?
一樣睡滿八小時不行嗎?
這就要講到「#生理時鐘 」的概念了
中醫方面,子午流注學說中的十二時辰正好和中醫的十二經絡對應,根據外在環境、自然因素的變化,不同的經脈中的氣血狀態在不同的時辰也有不同。
2017的諾貝爾生醫獎頒給了美國的霍爾(Jeffrey C. Hall)、羅斯巴希(Michael Rosbash)和楊恩(Michael W. Young)對動物如何調節生理時鐘機制的研究,他們以果蠅為材料,發現果蠅的生理時鐘調節是透過基因來進行的。
近期的研究也慢慢發現人體的生理時鐘機制。根據NEJM一篇2021.2月的review article,身體細胞受基因的掌控,根據位於SCN的節律神經(Circadian pacemaker neurons)指揮來校正晝夜週期。指揮官會根據傳入眼睛感光細胞的光線,如藍光等,如交響樂團般的調整生理時鐘。
簡單的說,
我們的生理時鐘,會被幾種因素影響如:
✦四季日照長短變化
✦晚上熬夜滑手機的藍光
✦輪班或坐飛機的時差
而生理時鐘也跟著健康息息相關,像是癌症、精神疾病、心血管疾病、風濕免疫疾病,還有一般常見的糖尿病也有關。因此研究生理時鐘對醫療也很重要,像是文中舉例,肝臟膽固醇主要是在晚上製造,故短效statin藥物睡前服用效果佳。
中醫也有採取這樣的方式做治療喔!根據出問題的臟腑或經絡,做相對應的針灸治療,已是行之有年的作法了!
所以呀~柴胡要叮囑大家,
請大家「順時鐘」,晚上沒事真的要早點睡!別再對抗我們身體裡的指揮官啦!
註:每人體質基因不同,所以適合睡覺、吃飯的時間都會有差異。
DOI: 10.1056/NEJMra1802337
#柴胡中醫不中二 #中醫 #熬夜 #越夜越精彩 #健康 #調理 #身心靈 #中醫師 #養生 #期刊
statin糖尿病 在 Facebook 的精選貼文
⭕️ 降低心血管風險的新型降脂療法
Statin類藥物是一線藥物:推薦所有接受二級預防治療的患者、家族性高膽固醇血症患者以及基本上所有 40 至 75 歲的糖尿病成人患者開始使用statin類藥物。對於接受一級預防治療且估計10年 ASCVD 風險為 7.5% 或更高的患者,或估計風險低於 7.5% 且存在風險增強因素(例如,慢性腎病、低密度脂蛋白膽固醇>160 mg/dL、早發 CVD 家族史或慢性炎症)。
在過去的 10 年中,降脂藥理學取得了重大創新:藥物選擇、作用機制、使用適應症、相互作用和禁忌症。這篇 JAMA Insights 文章討論了廣泛使用的藥物(Statin、Ezetimibe)和新療法,包括 PSCK-9 抑制劑、bempedoic acid、icosapent ethyl和 inclisiran
⭕️ Statin
1. 降低 LDL-C 最常用的藥物是statin,因為它們可廣泛獲得、成本低、已證明有效,及可信賴之安全性。statin類藥物抑制 HMG-CoA 還原酶,並降低肝內膽固醇,導致肝 LDL 受體 (LDL-R) 上調並增強從血液中清除致動脈粥樣硬化的脂質顆粒。
2. Statin類藥物治療可使大多數患者的 LDL-C 降低 20% 至 60%。
3. 在大多數患者亞組中,LDL-C 每降低 39-mg/dL, (1-mmol/L),ASCVD 風險相對降低 20% 至 25%
4. 橫紋肌溶解率較低(每年 1/10 000 )和糖尿病事件(1-3/10 000 人年)。
5. 大約 5% 到 10% 的患者會出現Statin類藥物相關的肌痛或其他骨骼肌不良反應,這是一種在大多數情況下可以輕鬆處理的劑量限制性後遺症。
6. 一些患者在使用最大耐受劑量的statin類藥物後未達到足夠的 LDL-C 降低,因此有時需要額外的或替代的藥物來治療血脂異常。
⭕️ Ezetimibe
1. Ezetimibe可減少腸道對膽固醇的吸收,這會導致肝臟 LDL-R 增加,並使血清 LDL-C 平均降低 10% 至 20%。由於作用機制的互補性,Ezetimibe通常是Statin治療的合理首選輔助藥物。
2. 在7年的追蹤研究中Ezetimibe與中等強度的Statin類藥物合用,可將接受二級預防治療的患者的 ASCVD 風險降低 2%。
3. Ezetimibe單藥治療是否會降低 ASCVD 風險仍未知,但大多數患者對其耐受性良好。
⭕️ PCSK-9抑制劑
1. PCSK-9 是一種標記 LDL-R 降解的蛋白質。抑制 PCSK-9 會導致 LDL-R 密度增加,隨後血清膽固醇降低。
2. 目前可用的 PCSK-9 抑制劑是人類單株抗體,每2至4週以注射方式給藥。
3. 當作為單一療法或添加到statin類藥物療法時,PCSK-9 抑制劑療法可將 LDL-C 降低 50%至60%。在結果試驗中,在LDL-C值高於70 mg/dL 的高危患者中加入statin類藥物治療後,PCSK-9 抑制劑的相對風險降低 15%(4 年時絕對風險降低 1.5% 至 1.6%)
4. PCSK-9 抑制劑耐受性良好,唯一常見的不良事件是注射部位紅斑(約5%)和注射後一兩天的不適。成本可能是一個限制因素(平均價格為 457 美元至 523 美元/月,患者的自付費用變化很大),並且健保給付限制使用之方便性。
⭕️ Bempedoic acid
1. Bempedoic acid 是最近批准的口服化合物,可抑制與statin類藥物相同的膽固醇生物合成途徑,導致 LDL-R 密度上調。
2. Bempedoic acid 可將LDL-C 降低約20%,並且肌痛的發生率較低。因此,對於不能耐受足夠劑量的statin類藥物或無法通過statin類藥物實現最佳 LDL-C 降低的患者,bempedoic acid 似乎是一種很好的替代或輔助藥物。然而,目前還沒有關於這種藥物的 ASCVD 結果研究。而且價格昂貴,目前的平均價格約為 360 美元/月。
⭕️ Icosapent ethyl
1. Icosapent ethyl 是一種高度純化的二十碳五烯酸eicosapentaenoic acid (EPA),是 EPA 的合成衍生物,EPA 是魚油中主要的 omega-3 脂肪酸之一。Icosapent ethyl降低 ASCVD 風險的作用機制尚不清楚。
2. 將135-500mg/dl之三酸甘油脂進行二級或高風險一級預防的患者加入statin類藥物治療時,每天兩次口服 2 g EPA可使相對 ASCVD 風險降低 25%(4.8 年的追蹤風險降低4.8%絕對值)。
3. 它對 ASCVD 風險的影響似乎不能以下降之血脂數的變化來解釋,這表明替代機制可以解釋其心臟保護作用。
4. 主要不良反應不常見,心房顫動風險略高(絕對風險為 1.4%)。目前的平均價格為 83 美元至 277 美元/月,患者的自付費用變化很大。
5. Icosapent ethyl的作用似乎並不適用於所有魚油制劑,因為魚油和 EPA/DHA 制劑的其他試驗並未證明將其添加到statin類藥物治療時可降低 ASCVD 風險。這可能是由於 icosapent ethyl 的化學成分不同,或者更可能是由於與魚油或其他 DHA/EPA 制備方案相比,icosapent ethyl 的較高有效劑量(4 g/d)存在差異,後者提供大約 2 g/d EPA。
⭕️ Inclisiran
1. Inclisiran 是一種反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide),是一種靶向特定mRNA 序列以破壞特定蛋白質的翻譯和生產的藥物。Inclisiran 僅針對肝內 PCSK-9 RNA。
2. 這種藥物尚未用於臨床,但目前正在考慮獲得美國食品和藥物管理局的批准。臨床試驗顯示,在3個月內註射1至3次,隨後每6個月給藥一次,可使 LDL-C 持久降低 30% 至 60%。
3. 大型 ASCVD 結果和安全性試驗(如 ORION-4 研究NCT03705234)正在進行中,迄今為止,不良事件很少見。給藥頻率低(給予load dose後,每6個月一次)使 inclisiran成為一種值得研究的潛在脂質治療策略,與每日口服藥物相比,它可以提高藥物依從性並導致更持久的 LDL-C 降低。
結論
優化脂質代謝的新療法正在迅速發展,並提供了降低廣泛患者 ASCVD 風險的新選擇。有限的結果數據和高昂的成本降低了廣泛採用其中一些新療法的熱情。生活方式改變和statin藥物治療仍是以降脂質為重點的 ASCVD 預防的第一線治療。然而,當生活方式和statin類藥物不足以充分降低 ASCVD 風險時,應考慮使用新型藥物。考慮有效性、安全性、成本效益和患者可接受性的其他方式。新的結果數據和指引即將推出。
Ref:
1. ACC/AHA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Circulation. 2019;139(25):e1082-e1143.
2. JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985
3. JAMA. 2021;326(3):266-267. doi:10.1001/jama.2021.2244
圖片來源:
J Am Coll Cardiol. 2021 Mar, 77 (12)1564-1575
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#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)
#Metformin與心臟
根據美國糖尿病協會(ADA)和歐洲糖尿病研究協會(EASD)的2020年共識報告,雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外,Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示,與傳統的生活方式治療相比,Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。
在HOME 與SPREAD-DIMCAD(抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究)研究中,Metformin的大血管事件也減少了。但是,對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。
在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中,與non-Metformin使用者相比,Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外,與sulfonylureas治療的對照者相比,Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。
什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用?Metformin不是真正的胰島素增敏劑,而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用,從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中,與安慰劑相比Metformin 1000 mg,每天兩次,連續12個月,顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量,而不會影響射出分率。在另一項研究中,用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病,胰島素阻抗的心衰竭患者,其心肌效率增加,MVO 2降低了7.4%,而輸出功沒有改變,亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。
綜上所述,Metformin對心臟能量,功能和重塑的影響似乎不大,如果確實存在,則對體重,血壓和整體代謝狀況的改善是次要的,因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。
#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群
通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統(增強肝和肌肉胰島素靈敏度),TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉,肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織,而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中,TZD增強胰島素的抗脂解活性,降低了血漿FFA及減少了組織(肌肉和肝臟)的脂肪含量。
除了矯正代謝(胰島素)阻抗症候群的脂毒性和多重成分,TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷:
1)IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑,導致一氧化氮生成增加,改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症;和
2)抑制MAP激酶途徑:這途徑導致動脈血管炎症,並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。
#SGLT-2i,#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)
SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收,從而導致糖尿(70至80克/天)並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖,體重,血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin,canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中,使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應,是在藥物開始後的幾個月內發生的,這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時,SGLT-2i效果仍然存在,而服用Statin藥物,降壓藥和spironolactone,其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。
糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG,CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測,具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加(即,增加心臟的氧氣輸送)佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50%,但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外,SGLT-2i對心臟的有益作用,可能是血流動力學效應。因此,減少血管內容積,降低血壓,和減少主動脈硬度的影響,也同時減少了前負荷和後負荷。此外,這些血液動力學變化,心率並未增快,意味著交感神經系統活動減少。
因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現,因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的,而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度,或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17(MAP17)與SGLT-2連接。Empagliflozin,canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換(NHE, sodium-hydrogen exchanger)活性,而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加,減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度,導致NADH / NAD +氧化還原循環受損,代謝效率低下和心肌功能受損。因此,在EMPA-REG,CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中,NHE的抑制可能是早期獲益的原因。
使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化,及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低,升糖素升高,血糖素濃度升高,及血漿FFA濃度升高,後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。
#GLP-1 RA和心臟保護
使用GLP-1 RA,包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE(非致命性心肌梗塞,非致命性中風和CV死亡)。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此,部分CV益處可能歸因於體重減輕,HbA1c降低,血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗,Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide,可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用,對射出分率降低的人體的研究發現,GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取,功能或效率無明顯影響。LEADER,SUSTAIN 6,Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示,HF的住院率僅下降了9%。整體而言,這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中,一致的發現是心率增加,歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的,則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。
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資料來源:
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039
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